Kromosom X Ibu Dapat Mempercepat Penuaan Otak, Temuan Studi pada Tikus

KROMOSOM X yang diturunkan dari ibu ke keturunan dapat mempercepat penuaan otak, menurut sebuah studi hewan terbaru.

Penelitian ini menyoroti perbedaan mendasar yang mungkin ada dalam cara penuaan otak pada pria dan perempuan. Penelitian ini dilakukan pada tikus, namun jika temuan ini dapat diterapkan pada manusia, hal ini bisa mengarah pada faktor spesifik jenis kelamin yang memengaruhi penurunan kognitif dan, akhirnya, cara untuk mencegah atau mengobatinya.

"Perempuan menunjukkan ketahanan pada banyak ukuran penuaan," kata penulis utama studi ini, Dr. Dena Dubal, seorang profesor neurologi dan pemegang kursi David A. Coulter dalam bidang penuaan dan penyakit neurodegeneratif di University of California, San Francisco (UCSF). 

Misalnya, mereka cenderung hidup lebih lama dibandingkan pria dan memiliki tingkat demensia yang lebih rendah. Salah satu pengecualian adalah penyakit Alzheimer, yang memengaruhi perempuan pada tingkat yang lebih tinggi, tetapi meskipun demikian, beberapa penelitian menunjukkan perempuan bertahan lebih lama dengan Alzheimer dibandingkan pria.

Dubal dan koleganya bertanya-tanya apakah kromosom seks, X dan Y, bisa membantu menjelaskan perbedaan ini. Ada bukti bahwa beberapa gen pada kromosom X membantu melindungi dari demensia, sementara yang lain berkontribusi pada risiko penurunan kognitif, kata Rachel Buckley, seorang profesor neurologi di Harvard Medical School yang tidak terlibat dalam studi ini. Studi baru ini mengungkapkan faktor potensial yang dapat membentuk pengaruh kromosom X.

Asal usul kromosom X itu penting

Biasanya, perempuan memiliki dua kromosom X di setiap sel — satu dari ibu dan satu dari ayah. Namun, sel hanya memerlukan satu kromosom X yang aktif, jadi yang lainnya "diam". Hal ini menghasilkan perempuan yang membawa sel-sel mosaik yang telah menonaktifkan kromosom X ayah atau ibu mereka. Sementara itu, pria — yang biasanya membawa satu kromosom X dan satu kromosom Y — hanya mewarisi kromosom X dari ibu mereka, dan kromosom X ini aktif di setiap sel.

"Hal ini membuat kami bertanya-tanya tentang ketahanan perempuan dan apakah keragaman kromosom X, yang memiliki kromosom X dari ibu dan ayah, mungkin berkontribusi pada ketahanan tersebut," kata Dubal.

Untuk mengeksplorasi ide ini, Dubal; Samira Abdulai-Saiku, seorang rekan postdoktoral di UCSF; dan koleganya melakukan eksperimen dengan tikus betina laboratorium dari berbagai usia. Beberapa eksperimen melibatkan penggunaan trik genetik untuk menonaktifkan semua kromosom X ayah pada tikus tertentu, meninggalkan hanya kromosom X ibu yang aktif. Tikus-tikus ini dibandingkan dengan tikus lain yang memiliki campuran kromosom X ibu dan ayah yang aktif.

"Saya sebenarnya sangat menyukai pendekatan ini," kata Buckley. Membandingkan perempuan dengan pria akan memperkenalkan faktor-faktor terkait jenis kelamin tambahan, seperti perbedaan hormon, kata Buckley kepada Live Science.

Tim juga memastikan kromosom X dari setiap orang tua secara genetik identik, kata Dubal. Jadi perbedaan yang muncul akan terkait dengan orang tua mana yang mewariskannya, bukan perbedaan pada gen itu sendiri, jelasnya. Ini juga memungkinkan tim untuk mengidentifikasi perbedaan dalam epigenetik — tanda kimia yang melekat pada DNA dan mengontrol gen mana yang dapat diaktifkan.

Tikus "Mom-X" muda secara kognitif mirip dengan tikus muda lainnya, tampil hampir sama dalam tes berbasis labirin. Tetapi pada usia yang lebih tua, mereka menunjukkan penurunan kognitif yang lebih jelas, terutama dalam memori spasial dan memori kerja. "Uji coba menunjukkan efek yang cukup mencolok," kata Dubal.

Tim kemudian bertanya-tanya apakah penurunan ini terkait dengan perubahan pada hipokampus, pusat memori utama di otak. Untuk melihatnya, mereka memeriksa penanda epigenetik pada DNA dari hipokampus tikus muda dan tua. 

Penanda epigenetik berubah sepanjang rentang hidup, dengan pola tertentu yang berkorelasi dengan "usia biologis yang lebih tinggi" — dengan kata lain, tingkat penuaan yang lebih maju. Pada usia kronologis yang lebih tua, tikus Mom-X menunjukkan tingkat penuaan biologis yang lebih tinggi di hipokampus dibandingkan dengan tikus yang memiliki kedua kromosom X.

Para ilmuwan kemudian mengurutkan neuron-neuron dari hipokampus berdasarkan apakah kromosom X ibu atau ayah yang aktif, sehingga mereka bisa melihat gen mana yang diaktifkan.

Tiga gen disilensikan pada kromosom X ibu — Sash3, Tlr7, dan Cysltr1 — tetapi sangat aktif pada kromosom X ayah. Menggunakan alat penyuntingan gen CRISPR, mereka menyelidiki apa yang akan terjadi jika mereka mengaktifkan kembali gen-gen ini di otak tikus tua yang hanya memiliki kromosom X ibu. Dalam tes, tikus-tikus ini menunjukkan perbaikan dalam pembelajaran spasial dan memori.

Apa artinya bagi manusia?

Menariknya, pada manusia, ketiga gen ini terlibat dalam perlindungan kekebalan, tetapi peran pasti mereka pada neuron belum sepenuhnya dipahami, kata Dubal. Pekerjaan di masa depan bisa lebih lanjut menyelidiki apa yang dilakukan gen-gen ini pada neuron dan jenis sel otak lainnya. Juga belum jelas bagaimana atau mengapa kromosom X dari orang tua yang berbeda mengalami perubahan epigenetik yang berbeda, tambahnya.

Tim juga ingin menyelidiki apa artinya temuan ini untuk pria, yang hanya membawa kromosom X ibu — dan dapat, dalam teori, memiliki tingkat penuaan otak yang lebih tinggi. "Seseorang bisa membayangkan" bahwa semakin banyak kromosom X ibu yang aktif pada seseorang, semakin jelas dampaknya pada penuaan otak, spekulasi Dubal. Namun, hal ini masih perlu dikonfirmasi.

Tentu saja, karena studi ini hanya dilakukan pada tikus, penelitian di masa depan harus memeriksa jaringan otak manusia untuk memastikan hasilnya dapat diterapkan, kata Buckley. "Ini adalah pekerjaan yang sangat unik dan baru… tetapi itu adalah catatan penting."

Dalam jangka panjang, jalur penelitian ini dapat membantu ilmuwan memahami pengaruh jenis kelamin terhadap risiko demensia, membedakannya dari faktor-faktor lain, seperti pendidikan, yang lebih erat kaitannya dengan gender, kata Buckley. Dengan mengidentifikasi penggerak biologis penuaan otak, para peneliti dapat lebih baik menentukan bagaimana cara intervensi dan menyesuaikan pengobatan untuk pasien individu.

"Saat ini, kita menggunakan pendekatan satu ukuran untuk semua," kata Buckley. "Dan secara realistis, ini bukan cara kita akan membuat kemajuan."
(Live Science/Z-3)